Relação entre doença celíaca, artrite reumatoide e microbiota intestinal

A doença celíaca (DC) é uma enteropatia crônica imunomediada, desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos com predisposição genética, associada principalmente aos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ81. A prevalência do distúrbio é de aproximadamente 0,5% a 1% da população mundial e acomete mais o sexo feminino.

A doença celíaca (DC) é uma enteropatia crônica imunomediada, desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos com predisposição genética, associada principalmente aos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ81. A prevalência do distúrbio é de aproximadamente 0,5% a 1% da população mundial e acomete mais o sexo feminino2.

O diagnóstico da DC pode ser realizado com biomarcadores sorológicos anticorpos antitransglutaminase tecidual (anti-tTG), com anticorpos antiendomísio (EMA) e com anticorpos antigliadina (AGA), este último com menor especificidade e sensibilidade. A biópsia duodenal permanece como padrão-ouro, com achados histopatológicos de atrofia e alargamento das vilosidades, infiltrado linfocitário na lâmina própria e hiperplasia das criptas.

Introdução

A doença celíaca (DC) é uma enteropatia crônica imunomediada, desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos com predisposição genética, associada principalmente aos alelos HLA-DQ2 e HLA-DQ81. A prevalência do distúrbio é de aproximadamente 0,5% a 1% da população mundial e acomete mais o sexo feminino2.

O diagnóstico da DC pode ser realizado com biomarcadores sorológicos anticorpos antitransglutaminase tecidual (anti-tTG), com anticorpos antiendomísio (EMA) e com anticorpos antigliadina (AGA), este último com menor especificidade e sensibilidade. A biópsia duodenal permanece como padrão-ouro, com achados histopatológicos de atrofia e alargamento das vilosidades, infiltrado linfocitário na lâmina própria e hiperplasia das criptas3-6.

As manifestações clínicas variam de portadores assintomáticos a amplo espectro de sinais e sintomas gastrintestinais e extraintestinais. A forma clássica da doença é caracterizada por sintomatologia decorrente de uma síndrome de má absorção, com perda ponderal e deficiências de vitaminas e minerais6. Em novo padrão epidemiológico da DC, tem sido observado aumento da incidência em pacientes com idade mais avançada e aumento da prevalência de casos oligossintomáticos e com manifestações extraintestinais2,7 .

Em relação às manifestações extraintestinais, há relatos do acometimento cutâneo, osteoarticular, hepático, psiquiátrico, ginecológico, endocrinológico, pancreático, reumatológico e outros7. A interação entre fatores genéticos, imunológicos e ambientais explica o amplo espectro de alterações clínicas, histológicas e sorológicas observadas nos diferentes estágios de desenvolvimento da doença, ressaltando a sua natureza poligênica. Após o diagnóstico, o tratamento é realizado com dieta isenta de glúten, que melhora os sintomas.

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune que afeta 0,5% a 1% da população mundial e é caracterizada por inflamação da sinóvia em múltiplas articulações8,9. Está associada à incapacidade progressiva e a diversas complicações, em razão do estado inflamatório sistêmico.

A etiologia da AR não é completamente elucidada e envolve interação entre predisposição genética, associada principalmente aos alelos HLA DRB1, e fatores ambientais, com destaque para o tabagismo. As manifestações clínicas da doença incluem dor e edema articular, rigidez matinal e progressivo prejuízo funcional.

O diagnóstico inclui achados clínicos, radiológicos e laboratoriais, os últimos caracterizados pela presença de biomarcadores sorológicos como fator reumatoide (FR) e, mais especificamente, anticorpos antipeptídios citrulinados (ACPA), além de marcadores de estado inflamatório sistêmico aumentados, como proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS).

Há um conhecimento crescente da associação entre doenças autoimunes e múltiplos fatores genéticos e ambientais em comum envolvidos, bem como do papel da epigenética e genômica nutricional7,9-12,14-17,18-23. Há diversos relatos da associação de DC e AR com lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla e doenças do tecido conjuntivo7.

Estudo recente indica que pacientes portadores de AR têm prevalência três vezes maior de DC do que a população geral24. No entanto, a real prevalência de doença celíaca e dos seus biomarcadores sorológicos na artrite reumatoide permanece desconhecida, com resultados variáveis na literatura (Tabela 1)33-44.

Tabela 1. Trabalhos que avaliaram anticorpos relacionados com a doença celíaca em portadores de artrite reumatoide.

Estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram que a DC e a AR compartilham genes HLA e não-HLA implicados em eventos de sinalização celular relacionados à autoimunogênese e que relacionados a outros genes e fatores ambientais podem levar ao desenvolvimento de doenças de fenótipos diferentes6,7, 26.

A relação entre intestino e autoimunidade é um tema em crescente estudo e conhecimento7,27. O epitélio intestinal está em contato direto com antígenos provenientes da dieta, de bactérias patogênicas e da microbiota hospedeira, sendo sua integridade essencial para manutenção da tolerância imune e da homeostase. Diversos fatores afetam a integridade funcional das zônulas de oclusão intestinais, com destaque para infecções, disbiose intestinal, dieta, alérgenos, toxinas, drogas e stress7,28.

Diversos estudos relacionam o papel de infecção por Epstein-Barr vírus, hepatite C e tuberculose com DC e AR, sendo atribuído mecanismo fisiopatológico ao mimetismo molecular, epigenética, miRNA, vitamina D e elementos-traço7.

O microbioma intestinal é capaz de modular a atividade de doenças inflamatórias locais e sistêmicas, sendo a disbiose relacionada ao aumento da permeabilidade intestinal, à alteração funcional de células Th17 e à perda da tolerância a antígenos próprios.

Pesquisas demonstram que há aumento da diversidade da microbiota nos portadores de DC, em comparação com portadores de AR, porém sem padrão consistente de mudanças. Estudo constatou que crianças com alelos HLA-DQ2 têm a composição da microbiota intestinal alterada antes da doença manifestar-se clinicamente, contribuindo para a relação entre genética, disbiose e autoimunidade7.

O estado inflamatório intestinal crônico associado ao epitélio mais permeável permite a liberação de linfócitos e citocinas pró-inflamatórias para a circulação, além de bactérias e antígenos intraluminais, com maior risco de mimetismo molecular, quebra de tolerância para antígenos próprios e autoimunogênese.

Em ambas as doenças, AR e DC, há infiltrado de linfócitos T nos órgãos-alvo primários26. Kadioglu e Sheldon sugerem que linfócitos aberrantes circulantes provenientes do intestino podem migrar para dentro do espaço articular, contribuindo para a patogênese da AR29 .

Estudos verificaram a presença de inflamação subclínica na mucosa intestinal dos portadores de AR e sugerem que a doença se inicia na mucosa intestinal, com inflamação entérica anos antes do início das manifestações articulares.

A literatura recente30,32 propõe que a permeabilidade intestinal aumentada, verificada nos portadores de DC, permite a exposição de neoepítopos intraluminais, gerados por modificação proteica, ao subepitélio altamente imunorreativo, desencadeando quebra da tolerância aos antígenos próprios e uma resposta imunológica aberrante sistêmica e direcionada para outros sítios extraintestinais.

Atualmente não há consenso sobre terapia nutricional específica no tratamento adjuvante da AR, com evidências limitadas a respeito da dieta isenta de glúten e melhora clínica e laboratorial dos pacientes. Estudos recentes sugerem que modificações dietéticas e administração de probióticos, prebióticos e antibióticos visando modificação da microbiota têm função profilática e terapêutica contra atividade inflamatória local e sistêmica, devendo ser consideradas como opções de terapia adjuvante no tratamento de AR.

Conclusão

O maior conhecimento dos eventos da mucosa intestinal e seu papel na gênese e manutenção de doenças autoimunes pode levar ao desenvolvimento de estratégias específicas para prevenção, diagnóstico precoce e tratamento da DC e da AR.

Pesquisas adicionais são necessárias para compreender completamente o papel dos antígenos derivados do intestino na auto imunogênese, bem como os efeitos nutricionais na indução de populações microbióticas específicas, sendo a microbiota intestinal saudável considerada um novo alvo terapêutico.

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Autora: Ana Paula M. Gomides

Médica reumatologista.

Mestra e doutoranda pela Universidade de Brasília (UnB)

Membro da Comissão de Artrite Reumatoide e da Comissão de Doenças Infecciosas da Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR)

Docente do curso de Medicina do Centro Universitário de Brasília (UNICEUB)

Autora: Licia Maria Henrique da Mota

Especialista em Reumatologia pelo Ministério da Educação e pela Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR)

Doutora em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB)

Orientadora do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB)

Coordenadora da Comissão de Artrite Reumatoide da Sociedade Brasileira de Reumatologia

Diretora Científica da Sociedade de Reumatologia de Brasília (SBR)

Responsável pelo Ambulatório de Artrite Reumatoide Inicial do Hospital Universitário de Brasília – Universidade de Brasília (HUB-UnB)

Autor: Leopoldo Santos-Neto

Médico especialista em Medicina Interna

Programa de pós graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB)